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MEK抑制剂为NF1-PN患儿提供治疗选择。
Ⅰ型神经纤维瘤病（NF1）是由NF1基因突变引起的常染色体显性遗传病，全世界新生儿发病率约1/3000。丛状神经纤维瘤（PN）作为NF1的常见临床表现之一，可引发一系列临床症状，致残、致畸率较高，同时存在恶变风险，严重危害患者生命健康[1]。NF1-PN作为一种进展性疾病，目前手术切除仍是主要治疗方法，但由于PN沿主要神经干生长、延伸及发展，且常涉及多个神经和神经丛，缺乏包膜，与周围组织边界不清，具有局部侵袭性的特征[2]，不同部位的手术难度不同，手术难以完成根治，术后易复发[3]。中国PROMISE研究显示，接受手术治疗的NF1-PN患者中，术后中位无进展生存期（PFS）仅23.33个月。超过50%部分切除的患者在2年内出现疾病进展，50%完全切除的患者也在4年内出现疾病进展[4]。
近年来MEK抑制剂为NF1-PN患者提供了更多治疗选择。多项真实世界研究及病例研究为MEK抑制剂在临床实践中治疗NF1-PN患者的有效性和安全性提供了参考。
多个国家临床实践及病例报告疗效数据
中国首例司美替尼治疗17岁NF1伴PN二次感染变异不可手术患儿的病例研究，司美替尼治疗6个月后，患者报告颈部肿块完全消退。手臂肿块变小变软，下肢结节数量亦有所减少（图1）[5]。安全性方面，患者出现轻度胃肠道反应（表现为便秘）和轻度面部痤疮。
图1 患儿司美替尼治疗前后MRI成像比较，提示治疗后双侧大腿结节数量较治疗前减少
A和B：治疗前；C和D：治疗6个月后
成都市妇女儿童中心医院王智教授团队在2025全球神经纤维瘤病（NF）大会上公布的一项真实世界研究[6]，旨在评估司美替尼在中国西部不可手术且伴有症状NF1-PN儿童患者中的临床疗效与安全性。该研究共纳入17例不可手术的儿童患者，其中治疗组10例患儿接受司美替尼（25mg/m² BID）联合常规随访，对照组7例患儿仅临床观察，治疗时长为12个月。研究结果显示，治疗组PN体积平均缩小28.6%，最大瘤灶缩小达33%，对照组无变化。安全性方面，治疗组出现2例轻度腹泻和1例皮疹，均未导致停药，对照组未发生药物相关不良事件。由于样本量有限及随访时间较短，未来还需开展更大规模研究和长期随访研究，以明确持续疗效并优化治疗策略。
美国一项纳入9例无法手术且伴有症状、平均年龄14岁（4~18）NF1-PN患儿的前瞻性病例研究[7]结果显示，司美替尼平均治疗12个月时，患儿94%的目标PN体积缩小超过20%。随访期间无肿瘤生长情况。安全性上出现轻度不良反应，可以通过对症治疗管理。美国另一例4岁NF1伴左眼眶PN不可手术的患儿，司美替尼治疗后眼眶MRI检查提示肿瘤体积缩小，患眼最佳矫正视力从20/50提升至20/20-，相对眼球突出度由4mm降至2mm（图2）[8]。该患者治疗期间出现痤疮样皮疹，根据FDA给药剂量指南减量司美替尼后皮疹消退。
图2 患儿司美替尼治疗前后眼部对比图
A：治疗前；B：治疗后2个月；C：治疗后7个月；D：治疗后1年
伊拉克一例9岁无法手术且伴有症状的NF1-PN患儿，接受司美替尼治疗9个月后，肿瘤体积从246.72cm³降至168.69cm³，缩小31.63%，但停药6个月后患儿肿瘤体积增至272.97cm³，超过治疗前基线水平[9]。患儿停药后肿瘤再生长表明，NF1-PN是进展性疾病，持续用药对病情的长期控制至关重要。
中国一项纳入4例无法手术且伴有症状NF1-PN患儿（年龄3~11岁）的观察性研究[10]结果显示，司美替尼治疗15个月时，1例患儿PN体积减少，其余3例轻微缩小；3例患儿咖啡牛奶斑（CALM）颜色明显变浅，褪色率最高达99%（图1），平均约61%；4例患儿生活质量评分均有提升。4例患者出现了可耐受的皮肤不良反应，并在对症治疗后消退。
图3 患儿2接受司美替尼治疗前后的咖啡牛奶斑对比图
A：治疗前；B：治疗后15个月
大样本研究司美替尼治疗NF1-PN儿童患者的基线特征与展望
PEDIA研究[11]针对无法手术的NF1-PN儿童患者使用司美替尼治疗的有效性和安全性进行了基线特征分析。该研究共纳入207例接受司美替尼治疗的患儿，其中55.9%为男性（n=124），中位年龄为9岁，99%的患者存在CALM，每例患者PN的平均数量为3.2个，PN最常见部位为躯干、头部及四肢，最常见的并发症是疼痛。共97名患儿有PN相关疾病史，包括感染和侵染（11.6%），代谢和营养障碍（11.1%）、肝功能异常（9.2%），眼部疾病（8.7%）和其他疾病。此外，有31.4%的患儿曾接受过手术治疗，1%的患儿接受过药物治疗（包括博来霉素和传统草药治疗各1例），0.5%的患儿接受过放疗。期待后续发布该研究关于司美替尼在真实世界中治疗无法手术NF1-PN儿童患者的有效性与安全性的最终数据。
芦沃美替尼治疗NF1-PN儿童患者的临床研究
一项于今年美国临床肿瘤学会（ASCO）上发布单中心前瞻性中期研究[12]报告报道了芦沃美替尼在NF1-PN患儿中的有效性和安全性。该研究共纳入19例无法手术患者，平均年龄为94.8个月（30~191个月），经芦沃美替尼治疗后随访8个月（2~14个月），79%（15/19）的患者显示目标PN呈缩小趋势，瘤体中位体积减少29.9%，8例患者的肿瘤体积缩小达20%（29.9%~59.6%），1例患者因病情进展停止治疗，2例患者出院接受其他治疗方案，7例患者未达到“肿瘤缩小20%”的目标（5%~18.6%）。安全性方面，最常见的不良反应包括白蛋白降低（11例）、无症状肌酸激酶升高（8例）、皮疹（8例）等，1例患者出现了新发肿瘤。
结论
NF1-PN是一种进展性疾病，患者因手术根治难、复发率高，存在迫切的临床治疗需求，而靶向药物为其提供了新的治疗选择。多项研究为此类治疗在真实世界中的使用提供了参考信息。
参考文献
[1]中华医学会整形外科分会神经纤维瘤病学组. 丛状神经纤维瘤的全病程管理专家共识（2025版）[J]. 中华医学杂志, 2025, 105(5): 331-345.
[2]朱倍瑶,顾熠辉,王薇,等. 丛状神经纤维瘤的手术原则及策略[J]. 中华整形外科杂志,2023,39(11):1244-1250.
[3]袁志青,杨填,陈涛,等. Ⅰ型神经纤维瘤病研究和诊治进展[J]. 肿瘤,2023,43(9):756-762.
[4]2025 Global NF Conference Abstract Book;P5476.
[5]Su S, Bai Y, Lu Y, et al. Selumetinib Treatment in a Neurofibromatosis Type 1 Child With Second Hit Mutation on the NF1 Gene. Int J Dev Neurosci. 2025;85(6):e70049.
[6]2025 Global NF Conference Abstract Book;P5569.
[7]Baldo F, Grasso AG, Cortellazzo Wiel L, et al. Selumetinib in the Treatment of Symptomatic Intractable Plexiform Neurofibromas in Neurofibromatosis Type 1: A Prospective Case Series with Emphasis on Side Effects. Paediatr Drugs. 2020;22(4):417-423.
[8]Dai YL, Choi CS, Wiltsie L, Callahan AB. Selumetinib in the Treatment of Orbital Plexiform Neurofibroma: A Case Report. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2023;39(3):e75-e78.
[9]Khalaf TM, Alqadhi AA. Challenges of Selumetinib Therapy for Neurofibromatosis in a Resource-Limited Setting. Cureus. 2025;17(3):e81071. Published 2025 Mar 24.
[10]Guo YX, Wang HX, Wang SS, et al. Treatment With Selumetinib for Café-au-Lait Macules and Plexiform Neurofibroma in Pediatric Patients With Neurofibromatosis Type 1. JAMA Dermatol. 2024;160(3):366-368.
[11]Shengcai Wang et al. 2025 Global NF Conference poster. Selumetinib in Chinese Paediatric NF1-PN- Interim Analysis PEDIA Study.
[12]Yifan Liu, et al. 2025 ASCO Annual Meeting.ABSTRACT498152.
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